Dopo la fuga dai venti di Flotsam Island, questo secondo capitolo comincia esattamente dal punto in cui il primo ha lasciato il nostro eroe, con la lama della spada di una donna sconosciuta alla gola! Ma questo, è solo l'inizio.

Le avventure di Guybrush negli alti mari continuano, quando il gruppo di pirati con l'epidemia di varicella mettono sotto assedio l'innocente popolo dei Mer-People. Tra il difendere i Mer-People e l'evitare l'insistente pirata cacciatore ormai sulle sue tracce, Guybrush riesce a raggiungere la sua amatissima moglie Elaine, ma anche il suo disdegnato nemico LeChuck. Purtroppo, il più romantico dei due incontri è destinato a durare poco...

Ora Guybrush deve concentrarsi sull'estirpare la varicella di LeChuck prima che siano fatti altri danni. Ma mentre il Mighty Pirate™ si avvicina alla cura, la burrasca aumenta ogni minuto, in questo emozionante secondo capitolo dell'epica saga.